DISC1-L100P-/- генетическая модель шизофрении

DISC1 L100P

 

  • Синонимы: Disc1Rgsc1390, L100P
  • Окрас шерсти: чёрный
  • Генотип (мутация): точечная замена в гене Disc1 (8 хромосома)

L100P

  • Происхождение и поступление: Линия создана в рамках сотрудничества Mount Sinai Hospital Research Institute (Торонто, Канада, под руководством Джона Родера и Стива Клапкота) и RIKEN Genomic Sciences Research Complex (Япония) в 2007 году.
  • Характеристика линии: Поведение: гиперактивность в новых условиях, дефицит рабочей памяти, дефицит латентного торможения. Повышенная чувствительность к психомиметику амфетамину. Биохимия: Повышенная плотность D2R рецепторов с повышенной чувствительностью к дофамину в стриатуме. Повышенная активность гликогенсинтазкиназы 3-го типа в стриатуме. Сниженное взаимодействие Disс1-L100P протеина с фосфодиэстеразой 4-го типа и гликогенсинтазкиназой 3-го типа. Повышенное взаимодействие с дофаминовыми рецепторами 2го типа (D2R). Повышенная экспрессия липокалин-2 (глиа-трансмиттера) в отделах ствола головного мозга.
    Морфология: Пониженная плотность дендритных шипиков, снижение ГАМКергических вставочных интернейронов в коре и гиппокампе. Снижение миграции нейронов и вставочных интернейронов в коре головного мозга в процессе нейроразвития. Повышенная плотность астроцитов в субвентральной части мозга, а также в рострально-миграторном пути. Пониженный объём головного мозга на 13% от контроля.
    Фармакология (оценены эффекты воздействия препаратов): клозапин (атипичный антипсихотик), ролипрам (блокатор фосфодиэстеразы 4-го типа), TDZD-8 (блокатор гликоген синтаз киназы 3го типа), пептид, размыкающий взаимодействия между Disc1 x D2R – корректировали поведенческий дефицит.
  • Особенности и область использования: Является моделью шизофрении у человека (Schizophrenia, SCZD, http://www.omim.org/entry/604906). Обеспечивает возможность исследования нейробиологических основ и механизмов данной психопатологии, её коррекции и поиск биомаркеров с целью ранней диагностики. Рекомендуется использовать в разработке антипсихотиков (предотвращение/лечение), усилителей когнитивной деятельности. 
  •  Основные публикации по Disc1-L100P линии:
  1. Su P, Li S, Chen S, Lipina TV, Wang M, Lai TK, Lee FH, Zhang H, Zhai D, Ferguson SS, Nobrega JN, Wong AH, Roder JC, Fletcher PJ, Liu F. A dopamine D2 receptor-DISC1 protein complex may contribute to antipsychotic-like effects. Neuron. 2014, 84(6):1302-1316
  2. Lipina TV, Haque FN, McGirr A, Boutros P, Thorsten Berger, Tak W Mak, Roder JC. Wong AHC. Prophylactic valproic acid treatment prevents schizophrenia-related behaviour in Disc1-L100P mutant mice. //PLoS One, 2012, 7(12):e51562
    Lipina TV, Roder J. Synergistic interactions between PDE4B and GSK-3: pharmacological evidences on DISC1 mutant mice. //Neuropharmacology, special issue on Schizophrenia, 2012, 62(3):1252-1256
  3. Lipina TV, Kaidanovich-Beilin, O, Patel, S, Wang, M, Clapcote, SJ, Liu, F, Woodgett, JR, and Roder, JC. The interaction of DISC1 and GSK-3 is impaired in the Disc1-L100P mutant mice. //Synapse, 2011, 65(3): 234-248. 
  4. Lipina TV, Fletcher PJ, Seeman P, Roder JC. Enhanced dopamine function in DISC1-L100P mutant mice: Implications for schizophrenia //Genes, Brain and Behavior, 2010, 9(7): 777-789.
  5. Clapcote SJ, Lipina TV, Millar KJ, Mackie S, Christie S, Ogawa F, Lerch JP, Trimble K, Uchiyama M, Sakuraba Y, Kaneda H, Shiroishi T, Houslay MD, Henkelman RM, Sled JG, Gondo Y, Porteous DJ, Roder JC. Behavioral phenotypes of Disc1 missense mutations in mice. //Neuron, 2007, 54(3): 387-402
  6. Lipina TV, Roder JC. Disrupted-In-Schizophrenia-1 (DISC1) interactome and mental disorders: impact of mouse models. Neuroscience and BioBehavioral Reviews, 2014, 45C:271-294 (обзор)
  • Ресурсы для проведения скрининга мутантных линий мышей